【人物与科研】氮杂环卡宾催化的3,3′-双吲哚酮和α-溴代烯醛的[3+2]环加成反应：对连续手性季碳中心的高对映选择性构建

导语

对包含有连续两个或者多个手性季碳中心的结构复杂的有机中间体的不对称构建在天然产物全合成和药物合成中均面临着巨大的挑战，化学家们一直致力于开发新的、高效的具有高立体选择性的普适性合成策略。近日，河北大学化学与环境科学学院齐静副教授课题组发展了一种以氮杂环卡宾作为有机催化剂合成了一系列包含有三个连续手性中心，其中包括两个连续的手性季碳中心的双螺环吲哚酮类衍生物的合成方法，相关成果以“N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed [3+2] Annulation of 3,3′-Bisoxindoles with α-Bromoenals: Enantioselective Construction of Contiguous Quaternary Stereocenters”为题发表在Organic Letters上（2022, 24, 5929–5934）。

前沿科研成果

氮杂环卡宾催化的3,3′-双吲哚酮和α-溴代烯醛的[3+2]环加成反应：对连续手性季碳中心的高对映选择性构建

对包含有多个立体中心的结构复杂的有机中间体的不对称构建在天然产物全合成和药物合成中均面临着巨大的挑战，缺乏有效的普适性合成方案。因此，化学家们一直致力于开发新的、高效的具有高立体选择性的普适性合成策略。尽管在近年来针对包含有多个手性中心的复杂结构化合物的不对称合成有大量的研究工作被报道出来，但对于全碳原子的手性季碳中心的高效不对称构建依然是一个待解决的重点和难点。其中，对于相邻的两个或者多个手性季碳中心的构建是难以攻克的重大问题，被认为是“天然产物合成中一项艰巨的挑战”。究其原因，是由于季碳中心往往存在着较大的空间位阻，而对于连续的两个或者多个季碳中心其位阻效应显著增加，进一步阻碍了化学键的生成。开发出简捷高效的催化体系实现一步操作构建多个连续的手性季碳中心是有机化学中的重要研究内容之一。
氮杂环卡宾（NHC）因其独特的对醛类化合物的极性翻转而备受关注，被广泛应用于对结构复杂的手性分子的高效合成之中。在本课题组的前期工作基础之上，作者设想：双吲哚酮化合物1具有对称的吲哚酮结构，可作为双亲核试剂参与反应。氮杂环卡宾与a-溴代烯醛2相互作用在碱的作用下失去一分子溴化氢得到a，b-不饱和酰基唑中间体。随后与失去一个质子的双吲哚酮I通过迈克尔加成反应得到中间体II，再通过碳-酰化反应实现对双螺环吲哚酮3的不对称构建，同时再生卡宾参与下一个循环反应（图1）。

图1. 反应设计思路（来源：Organic Letters）

作者首先使用Boc保护的双吲哚酮1a和a-溴代烯醛2a对反应进行了探索。经过对手性氮杂环卡宾催化剂和反应条件的筛选，最终发现在茚胺醇衍生的三唑盐A1为催化剂的前提下，以DIPEA为碱，甲苯和乙二醇二甲醚（3：1）混合溶剂中，在室温下反应12小时既可以88%的收率，11：1：1.5的dr值和95%的ee值获得目标产物3a（图2）。

图2. 反应最优条件（来源：Organic Letters）

在确定了反应的最优条件之后，作者对该反应的底物适用性进行了研究。该反应均可适用于各种取代类型的a-溴代烯醛，可以以优异的立体选择性获得相应的产物。然而，当缺电子的双吲哚酮参与反应时其非对映选择性均明显下降。为了进一步提升缺电子双吲哚酮参与反应时的非对映选择性，作者将甲苯作为溶剂对5-Br取代的双吲哚酮和肉桂醛进行了实验，结果表明其非对映选择性有一定的提升，然而产率下降至中等收率。随后，当缺电子的双吲哚酮与富电子的a-溴代烯醛反应时其非对映选择性均得到显著提升，然而对映选择性却有所下降（图3）。  

图3. 反应底物适用范围（来源：Organic Letters）

随后，作者对模板反应进行了1mmol规模的处理和产物的一系列转化以验证本方法的应用型。实验结果表明，在标准条件该反应的产率和非对映选择性略有下降而对映选择性得以保持。通过简单的脱除保护基以及还原反应，化合物3a可以转化为醇5，并且也可以转化为甲基保护的醇类衍生物6a和6h（图4）。

图4. 反应应用性扩展（来源：Organic Letters）

总之，齐静课题组发展了一个氮杂环卡宾催化的[3+2]环加成反应，以优异的对映选择性得到了一系列包含有三个连续手性中心，其中包括两个连续的手性季碳中心的双螺环吲哚酮类衍生物，并对该方法的应用性进行了实验。该实验成果于近期发表在Organic Letters上 （2022, 24, 5929–5934）。硕士生刘丙浩为论文第一作者，河北大学齐静副教授和段小勇为论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，河北省自然科学基金，河北省自然科学优秀青年基金和河北省教育厅留学人员基金的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

齐静副教授简介

齐静，河北大学化学与环境科学学院副教授。2013年毕业于兰州大学化学与化工学院，获博士学位，并于同年加入河北大学化学与环境科学学院工作，2017年1月-2018年1月在新加坡南洋理工进行访学。齐静副教授研究领域为新型手性催化剂的设计、合成以及不对称催化反应研究，在国际知名学术期刊发表多篇高水平论文，先后主持国家自然科学青年基金和多项省部级科研项目，获得2019年河北省优秀青年基金。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。